作者 天津市肿瘤医院 汤小川 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升，而发病年龄呈现年轻化趋势。中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态［1］。年轻女性乳腺癌患者肿瘤生物学侵袭性强、预后差，小于35岁是影响乳腺癌患者预后的独立因素［2］，因此绝经前早期乳腺癌的治疗一直是备受关注的话题。早期辅助治疗研究证实，单独的卵巢功能抑制（OFS）能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况［3］，近年来，TEXT和SOFT研究［4］、ASTRRA研究［5］和 HOBOE-2［6］研究等结果表明，联合OFS的治疗方案能为绝经前激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者带来获益。另一方面，年轻女性的生育要求也影响着医生对治疗方案的选择。本文通过一例HR阳性、HER2阴性年轻女性乳腺癌的病例，探讨OFS在绝经前早期乳腺癌患者治疗中的应用。 病例介绍 基本情况：
患者女性，32岁，已婚，G0P0，无乳腺癌家族史。
2术前检查：
发现右乳外下肿物3个月，无压痛，肿物生长较快。
彩超（2019.10.15）：右乳6-7点距乳头2-5 cm处，可见两个明显中等回声结节，大小分别约1.47*1.85 cm、1.58*1.44 cm，较大结节纵横比＞1，边界清晰，形态不规则，其内无钙化，周边可见不完整声晕，内部可见血流信号。（BI-RADS分类：4）
钼靶（2019.10.15）：右乳外下象限可见2肿物，大小分别为2.0*1.7 cm、1.7*1.4 cm，形态欠规则，部分边界不清晰。（BI-RADS分类：4）
3手术治疗经过：
2019.10.15 于当地医院门诊行右乳肿物切除术
病理会诊：（右乳）粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分（伴粘液分泌），粘液癌中部分为粘液微乳头状亚型，核分级符合II级。免疫组化染色显示：EMA大部分癌巢间质面（+），其余（-），GCDFP-15（-）。ER 80%（着色强度以中强为主），PR 30%~50%（着色强度以中为主），HER2（2+），Ki-67 5%~15%；P53/ target=_blank class=infotextkey>P53 1%，小灶约3%，CK5/6＜1%，AR＜1%，Fish（-），HER-2/CEP17=1.267
MRI（2019.10.22）：右乳下方腺体欠规则伴多发小结节，恶性可能性大，左乳外下象限结节、右侧腋窝小淋巴结，建议密切随访。（BI-RADS分类：4c）
2019.10.23行右乳保乳术+低腋窝淋巴结清扫
病理：（右）乳腺“粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分（伴粘液分泌），粘液癌中部分为粘液微乳头状亚型，核分级符合II级”，外院切片检查本院会诊：瘢痕局部见少量粘液癌（部分呈粘液微乳头状亚型）；保乳手术标本周断端，1号位1个导管上皮重度不典型增生，2号位2个导管上皮重度不典型增生，3号位1个导管上皮重度不典型增生，其余位阴性；区域淋巴结，腋窝0/1，锁骨上窝0/4，低腋窝0/16，pTxN0Mx。
4术后治疗：
术后1周开始多柔比星+环磷酰胺（AC）方案化疗，拟行放疗及内分泌治疗，全程联合卵巢功能抑制治疗。
病例特点
患者32岁，已婚未育，有生育要求。诊断：右乳腺粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分 ，TxN0M0，Luminal A型。
风险评估及治疗决策
根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版）［7］，患者年龄＜35岁，符合乳腺癌复发中危人群（表1）。根据STEPP分析［8］，患者风险复合评分1.76分，为中高危复发人群（图1）。患者肿瘤伴浸润性微乳头状癌成分，该成分恶性度较高，且患者年龄＜35岁，故考虑内分泌强化治疗。
表1 乳腺癌术后复发风险的分组
图1 患者评分结果：1.76分（注：患者病理类型为粘液癌伴浸润性微乳头状癌，无组织学分级，故评分中组织学分级一项未评分）
基于SOFT&TEXT研究的STEPP（计算产生乳腺癌复发风险综合评分）分析，将年龄、淋巴结情况、肿瘤大小、肿瘤分级、ER受体水平、PgR受体水平、Ki-67水平等7个危险因素纳入综合评分计算，并分析每个因素和无乳腺癌间期（BCFI）的关系，通过估计有重叠的亚组人群中处理效应，以反映治疗同所关注协变量间的相互作用，分别将各亚组中5年BCFI进行散点图连线，形成最终的STEPP图形展示（图2）。当评分超过1.59时，患者5年BCFI明显降低[8]。
SOFT&TEXT研究4个队列的分析结果显示，在中高复发风险综合评分中，依西美坦＋OFS比Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬/Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬＋OFS更好地提高了5年BCFI；在低复发风险综合评分中，依西美坦/他莫昔芬＋OFS与他莫西芬的5年BCFI相似；STEPP分值越高，患者5年BCFI越短，联合OFS的获益更多（图3-6）。
图2 STEPP图形展示
图3 SOFT无化疗亚组：他莫昔芬＋OFS/依西美坦较他莫昔芬单药治疗未见显著获益
图4 TEXT无化疗亚组：在高复发风险综合评分人群，依西美坦＋OFS 较他莫昔芬＋OFS的5年BCFI提高约10%
图5 TEXT化疗亚组：依西美坦＋OFS 较他莫昔芬＋OFS的5年BCFI获益提高（低复发风险提高约3%，中高复发风险提高约5%-15%
图6 SOFT化疗亚组：依西美坦＋OFS较他莫昔芬＋OFS的5年BCFI 提高约5.4%，依西美坦＋OFS较他莫昔芬提高约7.4%；复发风险综合评分越高，获益越大
ASTRRA 研究中他莫昔芬5年＋OFS 2年组对比他莫昔芬5年治疗组，5年无病生存（DFS）率分别是91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483~0.972，P=0.033），联合OFS的绝对获益率为3.6%；两组的5年总生存（OS）率分别为99.4%和97.8%（HR=0.31，95%CI：0.102~0.941， P=0.029），联合OFS的绝对获益率为1.6%［5］。由于没有促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年[9]。而对比不同研究中（ASTRRA对SOFT）联合OFS的2年或5年OS获益率的差异（1.6%对3.6%），似乎联合OFS 5年更具优势（表2）。
表2 ASTRRA研究对比SOFT研究
常用的卵巢功能抑制技术包括手术去势、放疗去势、药物去势3种，各有优劣（表3），本案例中患者有生育要求，显然不适合手术或放疗去势，故采用GnRHa联合治疗。
表3 三种卵巢功能抑制技术的优劣势
根据CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版），复发风险较低的患者且年龄＜35岁，可选择AC方案化疗（表4），但化疗药物可使卵泡数目减少、缺失、卵巢组织纤维化，从而造成卵巢功能早衰，并且对卵巢的损害是不可逆的［10］。一项meta分析纳入了12项在早期绝经前乳腺癌患者中开展的随机对照试验，共计1231例患者，其中有8项试验报道了化疗结束后1年的闭经率（卵巢早衰率）［11］。PROMISE研究显示，化疗联合GnRHa可显著降低早期绝经率，并有助于长期卵巢功能恢复［12］。故本案例中患者化疗起始即联合GnRHa治疗。
表4 CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）
总结：①针对绝经前中高危复发风险患者，应尽早联合OFS治疗，建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年，以提高预后，改善生存；②年轻乳腺癌患者无论激素受体状态如何，在化疗期间即可使用GnRHa，以满足患者的生育要求。
参考文献：
-
FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-289.
-
Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8.
-
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials［J］. Lancet, 2005, 365(9472): 1687-1717.
-
FRANCIS P A, PAGANI O, FLEMING G F, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer ［J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137.
-
WOO C N, Jong W L, SEOK J N et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study ［J］. J Clin Oncol, 2018, 36(suppl 15): 502-502
-
PERRONE F, LAURENTIIS M D, PLACIDO S D, et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol, 2018, 29(suppl 8). ［Epub ahead of print］
-
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版)［J］.中国癌症杂志,2017,27(9):695-760
-
Regan MM, et al. J Clin Oncol.2016 Jul 1;34(19):2221-31.
-
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)［J］.中国癌症杂志,2018,28(11):871-880
-
彭萍, 等. 中华妇产科杂志. 2006;41(2):139-141.
-
Lambertini M, et al. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2408-19.
-
Moore HC, et al. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):923-32.
编辑整理丨中国医学论坛报 云泊
审批编号：CN-43840
有效日期：2021-2-3
